HomeEducationDoctorate (PhD & EngD)For current candidatesPhD infoUpcoming public defencesPhD Defence Carina Behr | Extending lung cancer screening: Three disases, one scan - A health economic perspective on screening for Lung Cancer, Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Cardiovascular Disease using low-dose computed tomography

PhD Defence Carina Behr | Extending lung cancer screening: Three disases, one scan - A health economic perspective on screening for Lung Cancer, Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Cardiovascular Disease using low-dose computed tomography

Extending lung cancer screening: Three disases, one scan - A health economic perspective on screening for Lung Cancer, Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Cardiovascular Disease using low-dose computed tomography

The PhD defence of Carina Behr will take place in the Waaier building of the University of Twente and can be followed by a live stream.
Live Stream

Carina Behr is a PhD student in the department Health Technology & Services Research. (Co)Promotors are prof.dr.ir. H. Koffijberg and prof.dr. M.J. IJzerman from the faculty BMS and prof.dr. R. Vliegenthart from Rijksuniversiteit Groningen.

Lung cancer is a highly prevalent disease with a high mortality. Over the past decades, research on lung cancer and, subsequently, on patient outcomes has improved significantly. However, a substantial number of patients still die from lung cancer, primarily due to being detected in late disease stages. Patients in later disease stages have a poor prognosis and low 5-year survival estimates.

Population-based screening in a high risk population can be implemented to detect patients at earlier disease stages, when cancers can be treated with surgery or radiotherapy and patients have a higher chance of survival. For lung cancer, low-dose computed tomography (LDCT) has been identified as an effective screening modality to reduce lung-cancer-related mortality in a high-risk population of current and former smokers between the ages of 55 and 74. Smoking is a primary risk factor for lung cancer, which is also more prevalent in individuals above 50 years of age. This was shown in multiple trials in various countries, of which the US-based National Lung Screening Trial (NLST) and the Dutch Belgian randomised lung cancer screening trial (NELSON) trials were the largest.

Although LDCT lung cancer screening trials have shown to reduce mortality, another aspect which comes into play before a new screening trial can be considered for implementation is the cost-effectiveness of screening. Cost-effectiveness studies investigating lung cancer screening have been conducted in multiple countries. However, not all studies concluded screening to be cost-effective and some considered it to be cost-effective depending on the screening strategy or the screening population. In an attempt to improve the cost-effectiveness of LDCT screening, individuals, who would already be invited for lung cancer screening and are at risk for other diseases might be screened for multiple diseases. Therefore Big-3 screening was proposed, simultaneously screening for lung cancer, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and cardiovascular disease (CVD) which are diseases with overlapping risk factors (smoking and ageing) and all have biomarkers that can be detected on a single LDCT scan. Early signs of COPD can be detected in the form of emphysema or bronchial wall thickening and cardiovascular disease risk can be identified by the presence of coronary artery calcification. Screening should be followed by effective treatment, disease management or preventative treatment. By screening for the Big-3 diseases simultaneously, additional health benefits could be obtained at marginal additional costs.

In addition to the potential clinical benefit and cost-effectiveness, participation rates are critical to reach population benefit and thus there should also be sufficient interest from the target population in the screening program. Participation is a critical factor for the success of a screening program, where high rates of participation ensure a broader reach, increasing the chance that individuals who will benefit most are reached. Understanding the factors influencing screening participation is essential to design a screening program such that it maximises participation.

Hence, this thesis aimed to explore and extend the current health economic evidence of Big-3 screening as well as the citizen’s perspective towards such a screening program, to estimate the long-term impact of Big-3 screening.

Chapter 2 provides an overview of the available health economic evidence of chest CT screening to investigate whether sufficient evidence is available. This systematic literature review identified various cost-effectiveness analyses for lung cancer screening, which were conducted in various countries, mostly concluding that screening is cost-effective, and mostly based on data from the US-based NLST trial. The target screening population had slight variations between screening trials but was generally in line with the target screening population in the NLST. However, the review had a broader focus than only lung cancer screening and shows that current health economic evidence for screening based on chest LDCT for diseases other than lung cancer is extremely limited. Only three studies evaluated screening for coronary artery calcium and no other diseases were evaluated. Establishing robust support for the impact of Big-3 screening on a high-risk population proved challenging with limited studies evaluating CVD screening and none evaluating COPD screening. This evidence gap warrants further research to establish the potential benefits of Big-3 screening.

In Chapter 3, a headroom analysis, a method of early health technology assessment (HTA) evaluates the maximum acceptable cost of Big-3 screening. This is done to roughly estimate whether there is health economic potential for Big-3 screening. The results suggest that including CVD in lung cancer screening yields a favourable cost. The addition of COPD screening results in a maximum acceptable cost which is higher than other, currently implemented, screening programs. These initial results support the need for a more comprehensive and detailed analysis, in a full health economic evaluation, of the benefits of extending LC screening, and warrants discussion on the potential benefits of focusing on LC and CVD screening instead of LC only or Big-3 screening.

Participation in screening programs continues to be an important factor in successful implementation as well as a challenge. By combining screening for the Big-3 based on a single scan, thereby increasing the potential value of screening for patients but not increasing the screening burden, it may be expected that they attach a higher value to screening and could thus be more willing to participate. In Chapter 4 we explored the effect of extending LC screening with CVD and COPD on the willingness to participate in screening. The results showed minor increases in willingness to participate in screening from lung cancer screening to lung cancer and CVD screening, to Big-3 screening and showed that the most important driver for participation is perceived personal risk.

In Chapter 5, a detailed health economic evaluation, employing a more complex and flexible model with additional dependencies, demonstrates greater precision and consideration of all relevant uncertainties. The model was conducted to focus on the Netherlands from a health system perspective. This study provides the estimated cost per quality-adjusted life years screening which is compared to the Dutch willingness to pay thresholds of (€20k/QALY, €50k/QALY or €80k/QALY). This analysis shows that the additional benefits of screening for CVD on top of lung cancer, outweigh the additional costs, while the additional health benefits of screening for COPD are limited compared to the additional costs it brings to the health system. This means that the focus of further research and implementation trials should be on lung cancer and CVD screening rather than Big-3 screening unless the presence of emphysema could add value in a different way - not captured in this study - such as by using the information of emphysema presence on LDCT scans as a risk indicator for future LC development and determinant for screening frequency.

Current evidence, while limited, indicates that extending lung cancer screening with CVD screening has larger benefits than extending with COPD screening. Furthermore, screening for lung cancer and CVD is likely cost-effective compared to screening only for lung cancer. While these results may be used to guide new studies and research programs, new insights may emerge when data from ongoing trials become available in the future. In addition, ongoing studies are using the information of participants’ baseline emphysema presence on the LDCT scan as a risk predictor for developing lung cancer instead of considering it a disease to be independently managed. Using emphysema presence as a lung cancer risk predictor could be another way to improve the cost-effectiveness of LDCT screening if screening frequency can be appropriately tailored to risk categories. It is beneficial to identify the most cost-effective screening program, to ensure that from a public health perspective, the most health benefits are achieved for the money invested. Defining a cost-effective screening program including COPD would then require identifying optimal risk thresholds to select individuals for more frequent or less frequent screening, which can be derived using the model presented in Chapter 5. Similarly, the results from newly published screening trials can provide more accurate insight into the benefits of preventative treatment based on CAC scoring, which can be used to define a cost-effective screening program including CVD. With this evidence available and included in the simulation model, the cost-effectiveness of Big-3 screening can be evaluated more accurately and with an alternative approach to using emphysema presence (i.e. as a risk predictor). Ultimately, the simulation model can serve to initiate a living HTA starting from the research presented here, and continuously including new results from implementation trials and other research studies, to adapt and improve the (cost-)effectiveness of Big-3 screening, thereby supporting the sustainability of the healthcare system.




Longkanker is een veelvoorkomende ziekte met een hoog sterftecijfer. In de afgelopen decennia is het onderzoek naar longkanker en vervolgens naar de resultaten van patiënten aanzienlijk verbeterd. Desondanks sterven nog steeds veel patiënten aan longkanker, voornamelijk omdat het in een laat stadium wordt ontdekt. Patiënten in latere ziektestadia hebben een slechte prognose en lage overlevingsprognoses van 5 jaar.

Bevolkingsgerichte screening in een hoogrisicopopulatie kan worden geïmplementeerd om patiënten in een vroeger ziektestadium te detecteren, wanneer kanker kan worden behandeld met chirurgie of radiotherapie en patiënten een hogere overlevingskans hebben. Voor longkanker is lage-dosis computertomografie (LDCT) geïdentificeerd als een effectieve screeningsmodaliteit om de mortaliteit door longkanker te verminderen bij een hoogrisicopopulatie van huidige en voormalige rokers tussen de 55 en 74 jaar oud. Roken is een belangrijke risicofactor voor longkanker, dat ook meer voorkomt bij personen ouder dan 50 jaar. Dit werd aangetoond in meerdere onderzoeken in verschillende landen, waarvan de op de VS gebaseerde National Lung Screening Trial (NLST) en de Nederlands-Belgische gerandomiseerde longkankerscreeningstrial (NELSON) de grootste waren.

Hoewel LDCT-longkankerscreeningstudies hebben aangetoond de mortaliteit te verminderen, is een ander aspect dat moet worden overwogen voordat een nieuwe screeningsstudie kan worden geïmplementeerd, de kosteneffectiviteit van screening. Kosteneffectiviteitsstudies naar longkankerscreening zijn uitgevoerd in meerdere landen. Niet alle studies concludeerden echter dat screening kosteneffectief was en sommige beschouwden het als kosteneffectief, afhankelijk van de screeningsstrategie of de screeningspopulatie. In een poging de kosteneffectiviteit van LDCT-screening te verbeteren, zouden individuen die al zouden worden uitgenodigd voor longkankerscreening en risico lopen op andere ziekten kunnen worden gescreend op meerdere ziekten. Daarom werd de Big-3-screening voorgesteld, waarbij tegelijkertijd wordt gescreend op longkanker, chronische obstructieve longziekte (COPD) en hart- en vaatziekten (CVD), ziekten met overlappende risicofactoren (roken en veroudering) en allemaal biomarkers die kunnen worden gedetecteerd op een enkele LDCT-scan. Vroege tekenen van COPD kunnen worden gedetecteerd in de vorm van emfyseem of verdikking van de bronchiale wand en het risico op hart- en vaatziekten kan worden geïdentificeerd door de aanwezigheid van verkalking van de kransslagaders. Screening moet worden gevolgd door effectieve behandeling, ziektebeheer of preventieve behandeling. Door tegelijkertijd te screenen op de Big-3-ziekten kunnen extra gezondheidsvoordelen worden behaald tegen marginale extra kosten.

Naast het potentiële klinische voordeel en de kosteneffectiviteit zijn participatiepercentages cruciaal om het bevolkingsvoordeel te bereiken en daarom moet er ook voldoende belangstelling zijn vanuit de doelpopulatie voor het screeningsprogramma. Participatie is een kritieke factor voor het succes van een screeningsprogramma, waarbij hoge participatiepercentages zorgen voor een breder bereik, waardoor de kans groter wordt dat individuen die er het meest baat bij hebben, worden bereikt. Het begrijpen van de factoren die de participatie aan screening beïnvloeden, is essentieel om een screeningsprogramma te ontwerpen dat de participatie maximaliseert.

Daarom had deze scriptie tot doel het huidige gezondheidseconomische bewijs van Big-3-screening te verkennen en uit te breiden, evenals het perspectief van burgers op zo'n screeningsprogramma, om de langetermijneffecten van Big-3-screening te schatten.

Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van het beschikbare gezondheidseconomische bewijs van borst-CT-screening om te onderzoeken of er voldoende bewijs beschikbaar is. Deze systematische literatuurstudie identificeerde verschillende kosteneffectiviteitsanalyses voor longkankerscreening, die werden uitgevoerd in verschillende landen, waarbij meestal werd geconcludeerd dat screening kosteneffectief is, en grotendeels gebaseerd is op gegevens uit de op de VS gebaseerde NLST-studie. De doelpopulatie voor screening had kleine variaties tussen screeningsstudies, maar was over het algemeen in lijn met de doelpopulatie voor screening in de NLST. De review had echter een breder perspectief dan alleen longkankerscreening en toonde aan dat het huidige gezondheidseconomische bewijs voor screening op basis van borst-LDCT voor ziekten anders dan longkanker uiterst beperkt is. Slechts drie studies evalueerden screening op verkalking van de kransslagader en er werden geen andere ziekten geëvalueerd. Het was uitdagend om robuuste ondersteuning te krijgen voor de impact van Big-3-screening op een hoogrisicopopulatie met beperkte studies die CVD-screening evalueerden en geen die COPD-screening evalueerden. Deze bewijskloof rechtvaardigt verder onderzoek om de potentiële voordelen van Big-3-screening vast te stellen.

In hoofdstuk 3 evalueert een headroom-analyse, een methode voor vroege gezondheidstechnologiebeoordeling (HTA), de maximaal aanvaardbare kosten van Big-3-screening. Dit wordt gedaan om ruwweg te schatten of er gezondheidseconomisch potentieel is voor Big-3-screening. De resultaten suggereren dat het opnemen van CVD in longkankerscreening een gunstige kost oplevert. De toevoeging van COPD-screening resulteert in een maximaal aanvaardbare kost die hoger is dan andere, momenteel geïmplementeerde screeningsprogramma's. Deze initiële resultaten ondersteunen de behoefte aan een meer uitgebreide en gedetailleerde analyse, in een volledige gezondheidseconomische evaluatie, van de voordelen van het uitbreiden van LC-screening, en rechtvaardigt de discussie over de potentiële voordelen van het focussen op LC- en CVD-screening in plaats van alleen LC of Big-3-screening.

Deelname aan screeningsprogramma's blijft een belangrijke factor in succesvolle implementatie, maar ook een uitdaging. Door screening voor de Big-3 te combineren op basis van een enkele scan, waardoor de potentiële waarde van screening voor patiënten wordt vergroot zonder de screeningslast te verhogen, kan worden verwacht dat zij een hogere waarde hechten aan screening en dus meer bereid zijn deel te nemen. In hoofdstuk 4 onderzochten we het effect van het uitbreiden van LC-screening met CVD en COPD op de bereidheid om deel te nemen aan screening. De resultaten toonden kleine toenames in de bereidheid om deel te nemen aan screening, van longkankerscreening tot longkanker- en CVD-screening, tot Big-3-screening en toonden aan dat de belangrijkste drijfveer voor participatie het waargenomen persoonlijke risico is.

In hoofdstuk 5 evalueert een gedetailleerde gezondheidseconomische evaluatie, met behulp van een complexer en flexibeler model met extra afhankelijkheden, een grotere precisie en overweging van alle relevante onzekerheden. Het model was gericht op Nederland vanuit een gezondheidssysteemperspectief. Deze studie geeft de geschatte kosten per kwaliteit van gecorrigeerde levensjaren screening aan, die worden vergeleken met de Nederlandse bereidheid om te betalen drempels van (€ 20k / QALY, € 50k / QALY of € 80k / QALY). Deze analyse toont aan dat de extra voordelen van screening op CVD bovenop longkanker de extra kosten overtreffen, terwijl de extra gezondheidsvoordelen van screening op COPD beperkt zijn in vergelijking met de extra kosten die het met zich meebrengt voor het gezondheidssysteem. Dit betekent dat de focus van verder onderzoek en implementatietrials zou moeten liggen op longkanker- en CVD-screening in plaats van Big-3-screening, tenzij de aanwezigheid van emfyseem op een andere manier waarde zou kunnen toevoegen - niet vastgelegd in deze studie - zoals door het gebruik van de informatie van emfyseemaanwezigheid op LDCT-scans als risico-indicator voor toekomstige LC-ontwikkeling en determinant voor screeningsfrequentie.

Huidig bewijs, hoewel beperkt, geeft aan dat het uitbreiden van longkankerscreening met CVD-screening grotere voordelen heeft dan uitbreiden met COPD-screening. Bovendien is screening op longkanker en CVD waarschijnlijk kosteneffectief in vergelijking met screening alleen op longkanker. Hoewel deze resultaten kunnen worden gebruikt om nieuwe studies en onderzoeksprogramma's te begeleiden, kunnen nieuwe inzichten naar voren komen wanneer gegevens uit lopende trials in de toekomst beschikbaar komen. Bovendien gebruiken lopende studies de informatie van de aanwezigheid van emfyseem bij deelnemers aan de LDCT-scan als risicovoorspeller voor het ontwikkelen van longkanker in plaats van het te beschouwen als een onafhankelijk te beheren ziekte. Het gebruik van emfyseem als risicovoorspeller voor longkanker kan een andere manier zijn om de kosteneffectiviteit van LDCT-screening te verbeteren als de screeningsfrequentie kan worden aangepast aan risicocategorieën. Het is voordelig om het meest kosteneffectieve screeningsprogramma te identificeren, om ervoor te zorgen dat vanuit een volksgezondheidsperspectief de meeste gezondheidsvoordelen worden behaald voor het geïnvesteerde geld. Het definiëren van een kosteneffectief screeningsprogramma inclusief COPD zou dan vereisen dat optimale risicodrempels worden geïdentificeerd om individuen te selecteren voor meer frequente of minder frequente screening, wat kan worden afgeleid uit het model gepresenteerd in hoofdstuk 5. Op dezelfde manier kunnen de resultaten van nieuw gepubliceerde screeningsstudies meer nauwkeurig inzicht geven in de voordelen van preventieve behandeling op basis van CAC-score, die kunnen worden gebruikt om een kosteneffectief screeningsprogramma inclusief CVD te definiëren. Met deze beschikbare en opgenomen bewijzen in het simulatiemodel kan de kosteneffectiviteit van Big-3-screening nauwkeuriger worden geëvalueerd en met een alternatieve aanpak voor het gebruik van emfyseema-aanwezigheid (dat wil zeggen als een risicovoorspeller). Uiteindelijk kan het simulatiemodel dienen om een levende HTA te initiëren, uitgaande van het hier gepresenteerde onderzoek, en continu nieuwe resultaten van implementatietrials en andere onderzoeksstudies op te nemen, om de (kosten-) effectiviteit van Big-3-screening aan te passen en te verbeteren, waardoor de duurzaamheid van het gezondheidssysteem wordt ondersteund.