We veranderen slechte tumorschilcellen in ‘good guys’.
Alvleesklierkanker behoort tot de meest agressieve en moeilijkst te bestrijden kankersoorten met de hoogste sterftecijfers. Dat heeft te maken met de lastige bereikbaarheid van een tumor in de alvleesklier en het grote risico van verspreiding van kankercellen bij chirurgisch ingrijpen. Maar er is een andere, zeer belangrijke reden waarom alvleesklierkanker zo moeilijk te behandelen is: alvleeskliertumoren, evenals andere vaste tumoren, worden omringd door een taaie, vezelachtige matrix, of schil, die voor de antikankermedicijnen die via chemotherapie worden toegediend vrijwel ondoordringbaar is. ‘Je kunt de schil zien als de verdedigingsmuur rondom een fort,’ zegt UT-wetenschapper Jai Prakash. ‘Dit ‘desmoplastisch stroma’, een soort vezelachtig netwerk, kan zelfs veel meer ruimte gaan innemen dan de tumor zelf. Daarbinnen verschuilt zich de tumor. Bijna niets komt door de schil naar binnen. Omdat operatief verwijderen van de tumor nóg lastiger is, blijft alleen chemotherapie als alternatief over. Maar de effectiviteit daarvan is helaas zeer laag.’
Niet afbreken, wel perforeren
Prakash en zijn team zien een oplossing: het ontmantelen, of onschadelijk maken, van de verdedigingsmuur. De uitkomsten van hun onderzoek worden gezien als een belangrijke stap voorwaarts in het bestrijden van alvleesklierkanker en werden in september gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift, Science Advances. ‘Het is duidelijk dat we de muur niet kunnen afbreken, omdat dan de kankercellen vrij spel hebben en de hele omgeving onveilig gaan maken,’ legt Prakash uit. ‘Wat we wel hebben ontdekt is dat we op subnanoschaal minuscule gaatjes in de muur kunnen maken: de antikankermedicijnen kunnen daardoor naar binnen, maar de veel grotere kankercellen kunnen er niet door naar buiten.’
Drastische tumorverkleining
De aanval op de verdedigingsmuur is niet eenvoudig. Na veel vergelijkend onderzoek ontdekte het team van Prakash dat de succeskans het grootst zou zijn als ze erin slaagden een specifiek eiwit in het stroma, ITGA5, af te breken. Maar hoe? Vervolgonderzoek wees uit dat de gewenste perforaties in de tumorschil te maken zijn met behulp van de lichaamseigen stof AV3, een peptide. De eerste testen hebben aangetoond dat AV3-injecties, in combinatie met chemotherapie, de tumor met zeker 80% kunnen reduceren. Prakash: ‘Zo’n drastische verkleining van de tumor kan de weg al openen naar een operatie. We denken dat we op deze manier de tumor zelfs in z’n geheel kunnen laten verwijderen.’
Hoewel er nog vele testrondes moeten volgen, heeft Prakash AV3 inmiddels gepatenteerd en een onderneming opgericht, ScarTech Therapeutics, dat het nieuwe medicijn in de komende pakweg vijf jaar klaar moet maken voor toepassing in de praktijk.
De eerste ter wereld
De onderzoeksgroep van Prakash aan de Universiteit Twente is een van de vier groepen wereldwijd die pogingen doet het stroma rond alvleeskliertumoren te penetreren. ‘Dit onderzoeksgebied is pas in de laatste zeven tot tien jaar ontstaan,’ vertelt Prakash, die zelf zeven jaar geleden naar de UT kwam om dit onderzoek op te starten. ‘Andere onderzoekers houden zich vooral bezig met medicijnen die de bloedvaten verwijden, in de hoop dat daardoor de antikankermedicijnen gemakkelijker in de tumor kunnen doordringen. Met onze perforatiemethode zijn wij de eerste die de aanval hebben geopend op de schil zelf. Op de farmaceutische markt zijn wereldwijd duizenden chemokuren beschikbaar – maar voor het bestrijden van alvleesklierkanker is geen enkele daarvan toereikend, vanwege die schil. De doseringen worden steeds hoger, maar de uitkomsten blijven laag. Daar hopen wij verandering in te brengen.’
Bad guys worden good guys
Prakash, die eerder succesvol werkte aan het bestrijden van leverfibrose – een enigszins vergelijkbaar probleem, omdat het gepaard gaat met ophopingen van bindweefsel in het littekenweefsel rondom een beschadigde lever – ziet in de tumorschil nog veel meer mogelijkheden. ‘De muur rondom om de tumor bestaat uit heel veel lagen met heel veel soorten cellen. En het blijkt dat de muur de tumor niet alleen beschermt tegen aanvallen van buitenaf, maar ook voedt en in staat stelt om zich te verspreiden. Daar richten we nu onze aandacht. We experimenteren met nieuwe peptiden om die slechte cellen als het ware te hersenpoelen, of te herprogrammeren, zodat ze de tumor niet meer beschermen en voeden, maar ons gaan helpen in de aanval. Tumorcellen vereisen namelijk een omgeving van cellen die ze tot hun slaafjes kunnen maken. Wij denken dat we de slaven kunnen bevrijden en gaan trainen om terug te vechten. We helpen ze om van bad guys in good guys te veranderen – van slechteriken in goeieriken.’
Om wereldwijd onderzoek naar de micro-omgeving van kankercellen te stimuleren organiseert Prakash in 2020 een conferentie rondom dit thema.