Nederlands Samenvatting

Samenvatting

(Dutch summary)

De inhoud van dit proefschrift brengt de betekenis van vermoeidheid bij RA in kaart vanuit het patiënten perspectief en levert een gekalibreerde multidimensionele itembank op.

In het kort gezegd houdt het proefschrift de volgende studies in.

Ten eerste hebben wij een systematische review naar statistische voorspellers van vermoeidheid en de invloed van vermoeidheid op andere uitkomstmaten uitgevoerd. Daarna werden de moeilijkheden van het meten van behandeleffecten op vermoeidheid bij RA bediscussieerd.

Ten tweede hebben wij een item pool voor het meten van vermoeidheid bij RA ontwikkeld door middel van vier op elkaar volgende studies (interview studie, Q-sort studie, Delphi studie en kalibratiestudie). De volgorde van deze studies had een logische opbouw; we zijn begonnen met kwalitatief onderzoek naar de ervaring van patiënten en zijn geëindigd met een statistisch gekalibreerde itempool. Deze zullen wij verder gebruiken om een computer adaptieve test (CAT) voor vermoeidheid bij RA te construeren. Hieronder worden de studies kort samengevat.

Het eerste artikel in het proefschrift (hoofdstuk 2) geeft een overzicht over de actuele stand van zaken wat betreft onderzoek naar mogelijke oorzaken en consequenties van vermoeidheid bij RA. Daarnaast hebben wij verschillen en overeenkomsten in vermoeidheid tussen patiënten met verschillende diagnoses beschreven. Studies toonden voorspellers aan voor vermoeidheid onder ziekte gerelateerde aspecten (bijv. pijn), fysiek functioneren (bijv. lichamelijke beperkingen), cognitief/emotioneel functioneren (bijv. depressie) en sociale aspecten (bijv. negatieve interpersoonlijke gebeurtenissen). Bij vrouwen werden over het algemeen hogere vermoeidheidsniveaus gevonden dan bij mannen. Met betrekking tot de relatie tussen ontstekingsactiviteit (bijv. BSE of/en DAS28) en vermoeidheid bij RA kwamen tegenstrijdige resultaten naar voren. Een hogere mate van vermoeidheid was geassocieerd met ziektegerelateerde aspecten (bijv. ochtendstijfheid), fysiek functioneren (bijv. fysieke kwaliteit van leven), cognitieve/emotionele aspecten (bijv. psychologische stress) en sociale aspecten (bijv. werkvermogen). Patiënten met RA rapporteerden een hogere mate van vermoeidheid dan gezonde mensen. Fibromyalgie patiënten daarentegen rapporteerden een hogere mate van vermoeidheid dan andere patiëntengroepen. Het viel op dat de meeste aanwijzingen voor een relatie tussen vermoeidheid en andere variabelen gevonden werden voor pijn, depressie en fysiek functioneren. In veel van de cross-sectionele en ook van de longitudinale studies bleken deze drie variabelen een belangrijke rol te spelen bij het voorspellen van vermoeidheid bij RA.

Hoewel verschillende associaties tussen vermoeidheid en andere variabelen gevonden werden, konden wij op basis van de gereviewde literatuur nauwelijks betrouwbare conclusies over causaliteit trekken. Het merendeel van de studies was cross-sectioneel en niet alle longitudinale studies controleerden voor vermoeidheid op baseline. Prospectief longitudinaal onderzoek met adequate statistische analyses is nodig om meer over de multicausale relaties tussen vermoeidheid bij RA en andere variabelen aan te tonen.

Hoofdstuk 3 bediscussieert de teleurstellende effecten van biotherapieën op vermoeidheid bij RA zoals aangetoond door een recente meta-analyse. Om deze resultaten te verklaren hebben wij twee scenario’s geschetst. Het eerste scenario suggereert dat biotherapieën niet effectief zijn voor het verminderen van vermoeidheid bij RA. We weten nog niet genoeg over de oorzaken en consequenties van vermoeidheid bij RA. Het is nog niet duidelijk hoe vermoeidheid door ontstekingsprocessen beïnvloed wordt. Zelfs als biotherapie effect op vermoeidheid heeft, kan vermoeidheid blijven bestaan omdat deze ook gerelateerd is aan psychologische processen. Het tweede scenario gaat over het meten van vermoeidheid. Als we niet in staat zijn vermoeidheid adequaat te meten, kunnen we interventie-effecten op vermoeidheid ook niet goed evalueren. De problemen rondom het meten van vermoeidheid worden ook in de volgende hoofdstukken besproken.

De centrale vraag van hoofdstuk 4 is hoe patiënten met RA vermoeidheid ervaren. We hebben diepte-interviews uitgevoerd om de ervaring van vermoeidheid van patiënten met verschillende niveaus van vermoeidheid systematisch te beschrijven. Daarbij hebben wij ook ervaringen van vermoeidheid vergeleken tussen groepen van patiënten (mannen vs. vrouwen en jongere vs. oudere patiënten). Zoals gerapporteerd in voorafgaande studies, werd vermoeidheid ervaren als een multidimensioneel, lastig symptoom met verreikende consequenties. Niettemin liet onze studie ook inter- en intra-individuele verschillen zien: emoties, consequenties en omgang met vermoeidheid varieerden voor leeftijd en geslacht. Sommige van deze verschillen waren gerelateerd aan het aantal dagelijkse rollen van patiënten. Vooral jongere vrouwen met meerdere dagelijkse rollen waren kwetsbaar voor de negatieve invloed van vermoeidheid. Veel patiënten rapporteerden variaties in ernst, frequentie en duur van vermoeidheid, waarbij sommigen zelfs verschillende vormen van vermoeidheid rapporteerden. Een interessant resultaat was dat patiënten ook positieve aspecten van vermoeidheid noemden, bijvoorbeeld bewustere keuzes in het leven maken en leren de (gedwongen) rust te waarderen. Na de betekenis van vermoeidheid te hebben beschreven, wilden wij onderzoeken of er bepaalde groepen van patiënten bestaan die vermoeidheid op een vergelijkbare manier ervaren en welke kenmerken deze groepen gemeen hebben.

In hoofdstuk 5 wordt beschreven hoe we Q-methodologie gebruikt hebben om patronen in de ervaring van vermoeidheid bij RA te vinden. Deelnemers hebben stellingen over vermoeidheid gesorteerd om aan te geven in hoeverre ze op hen van toepassing waren. Met behulp van personen-factoranalyse op de Q-sorts hebben wij patiënten over items verdeeld (in plaats van items over personen zoals in gebruikelijke factoranalyse). Elke factor stond voor een groep van patiënten met een vergelijkbaar perspectief op de ervaring van vermoeidheid. Fysieke, psychologische en sociale kenmerken van patiënten leken met deze ervaringen samen te hangen. We hebben de groepen benoemd als: “Weinig invloed van vermoeidheid”, “Goede omgang en slechte slaap”, “Zoek naar balans”, en “Veel distress”. Deze analyse gaf inzicht in verschillende perspectieven op de ervaring van vermoeidheid in groepen van patiënten en welke kenmerken deze patiëntengroepen gemeen hebben. De studie liet grote inter-individuele verschillen zien in de ervaring van vermoeidheid bij RA; niet alle patiënten hadden last van vermoeidheid, maar voor veel RA-patiënten was vermoeidheid een belangrijk en een (nog) niet behandelde klacht. Bovendien bleek ziekteactiviteit minder belangrijk in relatie tot vermoeidheid dan dagelijkse rollen en taken, wat de relevantie van sociale aspecten voor de ervaring van vermoeidheid onderstreept. De Q-sort studie leverde ook informatie op over welke dimensies van vermoeidheid belangrijk zijn voor RA-patiënten en hoe goed individuele items deze dimensies meten.

Hoofdstuk 6, 7 en 8 gaan over onze aansluitende Delphi-studie waarin wij aan experts (patiënten, verpleegkundigen/reumaconsulenten en reumatologen) gevraagd hebben om items voor het meten van vermoeidheid op hun geschiktheid te beoordelen.

Voor de constructie van een CAT is een gekalibreerde itembank nodig. Om een dergelijk itembank voor het uitgebreid kunnen meten van vermoeidheid bij RA te ontwikkelen, hebben wij een omvangrijke verzameling van potentiële items gemaakt om alle dimensies van de vermoeidheidservaring mee te nemen. Alle vertaalde items van de BRAF-MDQ en alle items van de vragenlijsten met acceptabele validiteit voor RA werden geïncludeerd. We hebben ook aanvullende items geconstrueerd vanuit ons interviewmateriaal en op basis van de Q-sort studie en andere vragenlijsten. In hoofdstuk 6 wordt het proces van de selectie van items voor de CAT gedetailleerd beschreven. Voor de inhoudelijke evaluatie van onze verzameling van potentiële vermoeidheidsitems wilden wij zowel het perspectief van patiënten als ook het perspectief van professionals meenemen. Daarom hebben wij in een Delphi-procedure aan reumatologen, verpleegkundigen/reumaconsulenten en patiënten gevraagd om de geselecteerde items en dimensies op relevantie te beoordelen. Deze experts werden ook uitgenodigd om andere dimensies van vermoeidheid en items te nomineren om mee te nemen in een omvangrijke meting van vermoeidheid. Zij konden ook aangeven dat items andere aspecten van RA weergaven (bijv. items die mogelijk beperkingen of ontstekingen reflecteerden) en daarom niet meegenomen zouden moeten worden. We hebben gebruik gemaakt van een vooraf beschreven beslisregel om items voor de ontwikkeling van de itembank te selecteren. De overige items hebben wij aangepast op basis van de commentaren van de deelnemers en in een tweede ronde ter herbeoordeling aangeboden. De procedure eindigde als alle items geselecteerd of geëxcludeerd waren. Redenen voor exclusie waren onduidelijke of te extreme formuleringen of overlap met andere aspecten dan vermoeidheid (bijv. lichamelijke beperkingen). Na twee rondes konden wij 245 items selecteren die verdeeld waren over 12 dimensies. De studie leverde een kwalitatief geëvalueerde itempool op met potentiële items voor de ontwikkeling van de itembank.

De focus van hoofdstuk 7 ligt op de vraag welke dimensies van vermoeidheid gebruikt zouden moeten worden voor een uitgebreide meting van vermoeidheid bij RA. De experts vonden onze dimensies voor het multidimensioneel meten van vermoeidheid bij RA geschikt. Alle van de 12 voorgestelde dimensies werden door de deelnemers als relevant beoordeeld; ernst, frequentie, duur, verandering in vermoeidheid, ervaren oorzaken van vermoeidheid, energie, slaap/rust, lichaamsgevoel, cognitie/concentratie, omgang, negatieve emoties/stemming en consequenties. Er kwamen geen aanvullende dimensies uit de commentaren van de deelnemers naar voren, wat erop duidt dat ons itempool het fenomeen van vermoeidheid in RA goed afdekt.

De resultaten gaven ook inzicht in de inhoudsvaliditeit van items uit frequent gebruikte traditionele vragenlijsten (SF-36 subschaal vitaliteit, FACIT-F, POMS subschaal fatigue /inertia, MAF) en de BRAF-MDQ zoals gerapporteerd in hoofdstuk 8. Slechts 40% van de items van traditionele vragenlijsten was duidelijk en adequaat in hun oorspronkelijke vorm. Echter, de meeste van de overige items werden na aanpassing geselecteerd en konden in ons itempool worden opgenomen.

Hoofdstuk 9 beschrijft de kalibratie van de voorafgaande geëvalueerde, face- en inhoudsvalide itempool voor het meten van vermoeidheid bij RA. We hebben de itemfit met de onderliggende dimensies geëvalueerd door middel van item response theorie (IRT) en de dimensionele structuur van de itempool onderzocht met factoranalyse. Het was niet mogelijk dat elke patiënt alle 245 items van de itempool invulde. Daarom hebben wij een item-afnameschema ontwikkeld om zeven verschillende vragenlijstversies te construeren. Daarbij hebben wij gelet op voldoende overlap tussen de versies voor de analyses. Vervolgens vulden 551 patiënten met RA een van deze versies in. Met behulp van IRT hebben wij de data voor elke dimensie van vermoeidheid geanalyseerd. Daarvoor hebben wij gebruik gemaakt van het generalized partial credit model (GPCM). Het bleek dat 49 items onvoldoende itemkarakteristieken hadden (slecht discriminatief vermogen en/of model misfit). Deze items hebben wij voor de verdere analyse van de itempool verwijderd. Exploratieve en confirmatorische factoranalyse van de 196 overige items brachten drie dimensies naar voren: ernst, impact en variabiliteit van vermoeidheid. Deze studie leverde een voorlopig gekalibreerde multidimensionele itembank op en liet zien welke dimensies en items, die naar voren waren gekomen uit voorafgaande studies, belangrijk zijn voor de ontwikkeling van een multidimensionele CAT voor vermoeidheid bij RA.

Dit proefschrift verschaft inzichten in de betekenis van vermoeidheid bij RA en levert een voorlopig gekalibreerde, multidimensionele itempool op voor het meten van vermoeidheid bij patiënten met RA. Voor zijn ontwikkeling hebben wij verschillende stappen uitgevoerd om ervoor te zorgen dat zowel het perspectief van patiënten als de zienswijze van professionals meegenomen werd.

In de discussie gaan we in op de spanning die tussen de inclusie van het patiëntenperspectief en statistische analyses kan optreden. Moderne psychometrische methoden zoals IRT lopen het risico face-validiteit van items te verliezen en items te excluderen terwijl deze nodig zijn voor een adequate weerspiegeling van het te meten construct. Op het eerste gezicht lijkt het eenvoudig het patiëntenperspectief mee te nemen, maar de statistische benadering daarvan is nogal lastig. In de ontwikkeling van ons itempool hebben wij verschillende logisch-op-elkaar-volgende stappen ondernomen om het patiëntenperspectief te includeren. Echter, tussen de verschillende studies was ruimte voor interpretatie door de onderzoekers. De vertaling tussen verschillende methoden is niet altijd gemakkelijk en mogelijkerwijs gaat het patiëntenperspectief deels verloren als statistische methoden worden toegepast.

We bediscussiëren ook dat het meten van vermoeidheid bij RA, net als wetenschap zelf, een iteratief proces is. Verdere validatie zal nodig zijn om te kijken of items alle aspecten afdekken die door patiënten gerapporteerd zijn. Bovendien zullen nieuwe wetenschappelijke inzichten en maatschappelijke veranderingen eisen dat de validatie van meetinstrumenten voor vermoeidheid regelmatig herhaald wordt om de nodige aanpassingen uit te voeren.

Daarnaast gaan we in op de beperkingen van het proefschrift. Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van variabelen die met vermoeidheid bij RA samenhangen en van potentiële causale relaties. Echter, de meeste van de gereviewde studies waren cross-sectioneel en laten geen directe conclusie over causale relaties toe. De Delphi-studie, zoals beschreven in hoofdstuk 6 t/m 8,was zorgvuldig uitgevoerd en hoewel het een goede methode voor ons doeleinden was, kwamen we een paar knelpunten tegen. De studie kostte veel tijd voor deelnemers en onderzoekers en het bleek dat deelnemers de neiging hadden om sommige items op een normatieve manier te beoordelen. Geëxcludeerde items kwamen uit interviewmateriaal en uit bestaande vragenlijsten, maar het grootste aantal items was afkomstig uit het interviewmateriaal. Het is een grote uitdaging om geschikte items vanuit interviewmateriaal te ontwikkelen, omdat er geen richtlijnen voor dit proces bestaan. Een andere beperking van de resultaten die in dit proefschrift gepresenteerd worden, is de relatief kleine steekproef van de kalibratiestudie (hoofdstuk 9). De bevindingen van deze studie moeten als voorlopige resultaten beschouwd worden. In het aansluitende project over de verdere ontwikkeling van de CAT-vermoeidheid zullen we meer data verzamelen en verdere analyses uitvoeren. In de discussie vergelijken wij bovendien de dimensies van ons voorlopige itempool met de dimensies van het andere meetinstrument voor vermoeidheid bij RA dat werd ontwikkeld vanuit het patiëntenperspectief, de BRAF-MDQ. We gaan daarbij in op doeleinden waarvoor de twee instrumenten het meest geschikt zijn.

Afsluitend bediscussiëren wij mogelijke richtingen voor toekomstig onderzoek. Het is nog onduidelijk in hoeverre vermoeidheid bij RA overlap vertoont met vermoeidheid bij andere ziektes. Bovendien is dringend meer kennis nodig over oorzaken en consequenties van vermoeidheid bij RA. Pas met meer inzicht in de etiologie van vermoeidheid zal het mogelijk zijn de vraag te beantwoorden of het nodig is een specifiek meetinstrument voor RA te gebruiken. Mogelijk kan de CAT in de toekomst gevalideerd worden voor andere (reumatische) aandoeningen. Verder is het waardevol om de CAT in verschillende landen te valideren.

De bevindingen in dit proefschrift hebben meer inzicht gegeven in de betekenis van vermoeidheid voor RA. Het is duidelijk dat veel patiënten met RA vermoeidheid als onvoorspelbaar en meer extreem ervaren dan gewone vermoeidheid. Bovendien is bekend dat vermoeidheid een multidimensioneel karakter heeft. Onderzoek heeft ideeën naar voren gebracht over potentiële factoren die met vermoeidheid bij RA geassocieerd zijn. Het is duidelijk geworden op welke oorzakelijke factoren toekomstig onderzoek gericht moet zijn. Verder is het belangrijk dat er onderzoek gedaan wordt naar de manier waarop vermoeidheid behandeld of zelfs voorkomen kan worden. Daarvoor is een goed meetinstrument nodig. De resultaten in dit proefschrift voegen een stap toe aan deze uitdagende taak en bieden een degelijke basis voor de constructie van een CAT voor het meten van vermoeidheid bij RA.